การมีระดับวิตามินบี12 หรือ cobalamin สูง (คือสูงกว่า 600 pmol/L) โดยไม่ได้ทานเสริมอาจเป็นอาการของโรคที่รุนแรงแต่ว่าในกรณีเช่นนี้ เชื่อว่า วิตามินเป็นตัวบ่งโรค ไม่ใช่เหตุเหตุอย่างหนึ่งของการมีระดับวิตามินสูงก็คือการมีโรคตับทั่วไป เนื่องจากการแยกสลายเซลล์ตับ (hepatic cytolysis) จะปล่อยวิตามินออกในเลือด และตับที่มีปัญหาจะกำจัดวิตามินได้น้อยกว่าดังนั้น ตับอักเสบ ตับแข็ง มะเร็งเซลล์ตับ โรคตับเหตุการแพร่กระจายของเนื้อร้าย (metastatic liver disease) สามารถมาพร้อมกับระดับวิตามินที่สูงขึ้น

ได้มีการเสนอว่า ระดับวิตามินบี12 ที่สูงขึ้นในเลือดเป็นตัวพยากรณ์ความเสี่ยงตายในห้องไอซียู แต่งานวิจัยปี 2557 แสดงว่า "ระดับวิตามินบี12 ที่สูงขึ้นไม่ได้เป็นตัวพยากรณ์อัตราการตายที่สำคัญหลังจากรับเข้าห้องไอซียู เมื่อควบคุมการทำงานของตับแล้ว แต่อาจเป็นตัวบ่งชี้ว่าตับทำงานได้ไม่ดี"[38]

คนไข้กลุ่มสองที่ไม่ได้ทานวิตามินเสริมแต่มีระดับ cobalamin สูงมีเหตุจากการผลิตโปรตีนขนส่งวิตามินบี12 คือ haptocorrin และ transcobalamin II มากกว่าปกติ[39]ซึ่งเกิดขึ้นในโรคเลือดบางอย่าง เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดไมอิลอยด์ (chronic myelogeneous leukemia), มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดโปรไมอิโลไซติก (promyelocytic leukemia), โพลีไซทีเมีย เวอรา, และกลุ่มอาการอีโอซิโนฟิลมากเกิน (hypereosinophilic syndrome)ระดับ cobalamin ที่สูงขึ้นยังเป็นเกณฑ์วินิจฉัยโรคสองอย่างสุดท้ายอีกด้วย

คนไข้กลุ่มที่สามที่มีระดับ cobalamin สูงโดยไม่ได้เสริม (> 600 pmol/L) อาจมีความเสี่ยงสูงขึ้นต่อมะเร็งเนื่องจากสูบบุหรี่หรือดื่มสุราโดยไม่ใช่โรคเลือด (โดยมากจะได้วินิจฉัยมะเร็งภายใน 1 ปีหลังจากตรวจเจอวิตามินสูง)ในการศึกษาประชากร 333,000 คนในประเทศเดนมาร์ก คนที่มีระดับวิตามินบี12 สูงมีโอกาสเกิดมะเร็งบางอย่างสูงกว่า 3-6 เท่าของคนที่มีระดับปกติ[40]

ดังนั้น งานทบทวนวรรณกรรมปี 2546 จึงอ้างว่า "โดยรวมแล้ว สามารถสรุปได้ว่าระดับ cobalamin ที่สูงขึ้นในเลือดสมควรตรวจสอบอย่างเต็มที่เพื่อประเมินว่าอาจมีโรคหรือไม่"[41]